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作用機序

インフリキシマブの作用機序1~3)

1) Siegel, S.A. et al.:Cytokine. 1995;7(1):15-25
2) 田辺三菱製薬社内資料:薬物試験-受容体に結合したTNFαの解離作用(in vitro)(承認時評価資料)
3) Scallon, B.J. et al.:Cytokine. 1995;7(3):251-259

インフリキシマブは、①可溶型TNFαに対する中和作用、②受容体に結合したTNFαの解離作用、③TNFα産生細胞に対する細胞傷害作用により、効果を発揮する。

効能・効果を裏付ける薬理作用

①TNFα生物活性に対する中和作用

1)IL-6産生抑制作用(in vitro1)

インフリキシマブは、TNFαによるIL-6産生を抑制した。

方法: ヒト線維芽細胞にTNFαとインフリキシマブ(4μg/mL)を添加し、37℃で18時間培養した後、培養上清中のIL-6産生量をELISA法により測定した。

2)ヒトTNFαトランスジェニックマウスの死亡率軽減作用(マウス)1)

コントロール群では、4週齢以降に生存数が漸減したが、インフリキシマブ投与群では高い生存率を示したことから、in vivoにおいてヒトTNFαの生物活性に対する中和作用が示された。

方法: 3週齢のヒトTNFαトランスジェニックマウス(Tg211マウス*)にインフリキシマブ0.5、2、8mg/kg及びコントロール抗体(IgG1)8mg/kgを週に2回、腹腔内投与し、その生存数を比較した。

* Tg211マウスはヒトのTNFαを発現し、加齢とともに消耗性疾患(wasting syndrome)に陥り、生後10~18週齢で80~100%の致死率を示す。

②受容体に結合したTNFαの解離作用(in vitro2)

TNFα受容体を発現した細胞と125Ⅰ標識TNFαの結合率は、コントロールに比較しインフリキシマブ添加群では明らかに低値を示した。このことからインフリキシマブは細胞膜受容体に結合したTNFαを解離させることが示唆された。

方法: TNFα受容体を発現するヒト単球様細胞に、125Ⅰ標識TNFαを添加し(10ng/mL)、室温にて1時間培養した。遠沈・洗浄した後、インフリキシマブを添加(100μg/mL)した緩衝液に再浮遊させ、室温で培養を開始し、細胞に結合した125Ⅰ標識TNFα量を測定した。

③TNFα産生細胞傷害作用/補体依存性細胞傷害(CDC:complement-dependent cytotoxicity)作用(in vitro3)

インフリキシマブは、膜結合型TNFα発現細胞に対して細胞傷害性を示し、コントロール抗体(IgG4インフリキシマブ)には細胞傷害性は認められなかったことから、インフリキシマブは補体依存性細胞傷害(CDC)作用を有することが示唆された。

方法: 膜結合型TNFα発現細胞に、インフリキシマブまたはIgG4インフリキシマブを添加し(それぞれ5μg/mL)、室温で3時間培養した。補体源としてウサギ血清(最終濃度10%)を添加した20分後に、細胞傷害性を測定した。全細胞が壊死したときの細胞傷害性を100%とした。

掲載している情報は、監修時もしくは掲載時のものです。

 
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