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rctの特性・臨床成績など

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作用機序1)~15)

虚血・再灌流によるフリーラジカルの産生とエダラボンの作用点

虚血・再灌流によるフリーラジカルの産生とエダラボンの作用点

ALSの酸化ストレス障害とエダラボンの作用点

ALSの酸化ストレス障害とエダラボンの作用点

Cu/ZnSOD:生体内で発生した活性酸素を消去する酵素で、活性中心にCuとZnを有する。
O2:スーパーオキシドアニオンラジカル、H2O2:過酸化水素、NO:一酸化窒素、L・:脂質ラジカル、LOO・:脂質ペルオキシルラジカル、3NT:3-ニトロチロシン

1)Abe K.:Clin. Neurosci. 26:306-307(2008)
2)Porter NA. et al.:Lipids, 30:277-290(1995)
3)Beal MF. et al.:Ann. Neurol., 42:644-654(1997)
4)Abe K. et al.:Neurosci. Lett., 199:152-154(1995)
5)Sasaki S. et al.:Neurosci. Lett., 291:44-48(2000)

解説

ALSは、運動ニューロンが選択的に変性・脱落し、呼吸筋を含む全身の筋萎縮が進行性に起こる神経変性疾患である。ALS病態の発症や進行にはさまざまな原因が報告されており、フリーラジカルによる酸化ストレスの関与もその一つである6)。孤発性ALS、家族性ALSともに、脊椎(腰椎灰白質)や脳脊髄液中、血漿中等の3NTや4-HNEの上昇が確認されている6)、7)、8)。これらの発生は、・OHやONOOなどのフリーラジカルによるDNAやたん白質、脂質の過酸化反応によるものと考えられ、細胞に傷害を与え細胞死へ導く要因となっている可能性がある6)、8)

フリーラジカルスカベンジャーであるラジカットは、脳虚血に伴い発生するフリーラジカルを消去、脂質過酸化反応を抑制し、虚血領域、あるいはその周囲の神経細胞を保護する作用を有することから9)~12)、ALS病態で上昇するフリーラジカルの発生を抑制して、運動ニューロンを酸化ストレスから保護し、筋萎縮の進行を遅らせる効果が期待される。

実際に、ALS患者にラジカットを投与した国内第Ⅱ相試験では、ALSFRS-Rスコアの低下を抑制するとともに、髄液中の3NTが減少していることを、吉野らは確認している13)

また、孤発性ALSでは血液脊髄関門の破綻がみられ14)、SOD1トランスジェニックマウスでの検討により、運動ニューロン傷害に血管内皮傷害が関与していることが報告されている15)。ラジカットは、15-HPETE誘発による血管内皮細胞傷害を抑制することから、運動ニューロンのみならず、血管内皮の酸化ストレスを軽減することで運動ニューロンを保護し、ALSにおける機能障害の進行を抑制することが示唆された。

監修:阿部 康二 先生(岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科脳神経内科学 教授)

4-HNE:4-ヒドロキシノネナール
15-HPETE:15-ハイドロペルオキシエイコサテトラエン酸

6)  D’Amico E. et al.:Free Radic. Biol. Med., 65:509-527(2013)
7)  Beal MF. et al.:Ann. Neurol., 42:644-654(1997)
8)  Parakh S. et al.:Oxid. Med. Cell Longev., 2013; 2013:408681.
      doi:10.1155/2013/408681. Epub 2013 Feb 25.
9)  Yamamoto Y. et al.:Redox Rep., 2:333-338(1996)
10)渡邉和俊, 他:薬理と治療, 25 Suppl.7:S1699-S1707(1997)
11)渡辺俊明, 他:薬理と治療, 25 Suppl.7:S1691-S1698(1997)
12)Watanabe T. et al.:Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 33:81-87(1988)
13)Yoshino H. et al.:Amyotroph. Lateral Scler., 7:247-251(2006)(承認時評価資料)
14)Garbuzova-Davis S. et al.:Brain Res., 1469:114-128(2012)
15)Winkler EA. et al.:Proc. Natl. Acad. Sci., 111:E1035-E1042(2014)


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