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novの特性・臨床成績など

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作用機序

作用機序

(1)トロンビン活性部位への結合様式

ノバスタン(アルガトロバン水和物)の構造式

ノバスタンはその構造中に①アルギニン骨格、②ピペリジン骨格、③キノリン骨格のトライポッド®構造を有する。

ノバスタン(アルガトロバン水和物)の構造式

トロンビンへの結合様式

ノバスタンの①アルギニン骨格、②ピペリジン骨格、③キノリン骨格のトライポッド®構造がトロンビンの活性部位に立体的に結合することにより、トロンビンの作用を選択的に阻害する。

エスシタロプラムがセロトニン(5-HT)トランスポータに結合して、5-HTの再取り込みを阻害

岡本彰祐:血液のはたらきを探る, 143,(1977)岩波書店

コンピュ-タ・グラフィックス

アルガトロバン水和物およびトロンビンの活性部位の構造をコンピュータ・グラフィックスで表現した。
図左はアルガトロバン水和物がトロンビンの活性部位に接近した状態、図右はアルガトロバン水和物のトライポッド®構造が立体的に結合した状態を示している。

コンピュ-タ・グラフィックス

佐々木千津子 他:Mitsubishi Kasei R&D Rev, 3, 11(1989)

(2)トロンビンに対する選択性(in vitro

in vitro試験において、アルガトロバン水和物はトロンビンの活性を低濃度(10-8M)で阻害したが、他のトリプシン様セリンプロテアーゼに対する阻害作用はきわめて弱く、作用はトロンビンに選択的であった。

セリンプロテアーゼ 酵素活性阻害濃度
Ki(μM)
トロンビン(ヒト) 0.039
トロンビン(ウシ) 0.019
トリプシン(ウシ) 5.0   
ファクターXa(ウシ) 210        
プラスミン(ウシ) 800        
血漿カリクレイン(ウシ) 1500          
Ki:
酵素とアルガトロバン水和物との解離定数
発色性合成ペプチドを基質として測定した。

Kikumoto, R. et al.: Biochemistry., 23, 85(1984)
Okamoto, S. et al.: Biochem. Biophys. Res. Commun., 101, 440(1981)

(3)選択的抗トロンビン作用のメカニズム

ノバスタン(アルガトロバン水和物)は、選択的にトロンビンと結合し、①トロンビンによるフィブリン生成、②血小板凝集、③血管収縮(いずれもin vitro)の3つの作用を抑制する。

選択的抗トロンビン作用のメカニズム

監修:丸山征郎先生(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科血管代謝病態解析学 教授)

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